121 पेपर
यह शोध पत्र एक सिमुलेशन-कंडीशन्ड जनरेटिव फ्रेमवर्क पेश करता है जो जैविक रूप से यथार्थवादी सिंथेटिक पैटर्न उत्पन्न करने के लिए कोर्स-ग्रेन्ड मैकेनिस्टिक मॉडल्स को फाउंडेशन इमेज मॉडल्स के साथ जोड़ता है, जिससे उन वास्तविक जैविक डेटा से प्रारंभिक प्रयोगात्मक स्थितियों का अनुमान लगाना सक्षम होता है जहाँ प्रयोगात्मक नमूने दुर्लभ हैं।
11 CPTAC कोहॉर्ट्स से सामंजस्यपूर्ण प्रोटोजेनोमिक डेटा को एकीकृत करके, यह अध्ययन प्रकट करता है कि कैसे दैहिक उत्परिवर्तन (somatic mutations), विशेष रूप से TP53 की हानि, और वंश-विशिष्ट कारक (lineage-specific factors) यूबिक्विटिन प्रोटीसोम सिस्टम के विशिष्ट, संदर्भ-निर्भर पुनर्गठन (rewiring) को संचालित करते हैं, जिससे नए यांत्रिक ढांचे और प्रिसिजन डिग्रेडर थेरेपी के लिए चिकित्सीय कमजोरियां परिभाषित होती हैं।
यह अध्ययन वास्तविक समय के PTR-MS निगरानी को श्वसन और व्यवहार संबंधी ट्रैकिंग के साथ जोड़कर यह मात्रात्मक रूप से निर्धारित करता है कि मौखिक प्रसंस्करण और निगलने में अंतर- और इंट्रा-व्यक्तिगत अंतर किस प्रकार भोजन से सुगंध के निकलने की गतिशीलता को महत्वपूर्ण रूप से प्रभावित करते हैं।
यह अध्ययन विविध लिगेंड्स के समय-समाधान जीन अभिव्यक्ति डेटा का उपयोग करके कैनोनिकल एरिल हाइड्रोकार्बन रिसेप्टर पाथवे के एक मैकेनिस्टिक ऑर्डिनरी डिफरेंशियल इक्वेशन मॉडल को विकसित और कैलिब्रेट करता है, जो यह प्रकट करता है कि लिगेंड-विशिष्ट ट्रांसक्रिप्शनल प्रतिक्रियाएं मुख्य रूप से अपस्ट्रीम सिग्नलिंग घटनाओं के बजाय ट्रांसक्रिप्शनल रेगुलेशन के स्तर पर एनकोडेड होती हैं।
यह अध्ययन 51 सत्यापित कम्प्यूटेशनल मॉडलों के एक समूह (एन्सेम्बल) का निर्माण करके माइटोकॉन्ड्रियल फैटी एसिड ऑक्सीकरण (mFAO) मॉडलिंग में काइनेटिक पैरामीटर अनिश्चितता की चुनौती को संबोधित करता है, जो अवशिष्ट एंजाइम गतिविधि को नैदानिक लक्षणों से सफलतापूर्वक जोड़ते हैं और लॉन्ग-चेन तथा शॉर्ट/मीडियम-चेन mFAO की कमियों के बीच विशिष्ट रोग संबंधी तंत्रों को प्रकट करते हैं।
यह अध्ययन प्रदर्शित करता है कि चयापचय सक्रियण के दौरान सुलभ गिब्स ऊर्जा एक ऊष्मप्रवैगिकी बाधा के रूप में कार्य करती है जो कोशिकाओं को निम्न-वृद्धि अवस्थाओं में फँसाकर दीर्घकालिक कोशिका वृद्धि को सीमित करती है, एक ऐसी प्रक्रिया जिसकी पुष्टि प्रयोग द्वारा यह दिखाकर की गई है कि संरक्षित मेटाबोलाइट पूलों का आकार स्थिर-अवस्था ATP उत्पादन दरों को निर्धारित करता है।
59,000 से अधिक नेटवर्क टोपोलॉजी का व्यवस्थित रूप से विश्लेषण करके, यह अध्ययन प्रकट करता है कि क्रमिक औषधि प्रभावकारिता (sequential drug efficacy) विशिष्ट द्विरूपता-सक्षम रूपांकों (bistability-enabling motifs)—विशेष रूप से एक सकारात्मक फीडबैक लूप जो विरोधी क्रॉस-टॉक (antagonistic crosstalk) के साथ जुड़ा हुआ है—द्वारा नियंत्रित होती है, जो पहली औषधि को एक दमित अवस्था में पुनर्गठित करने की अनुमति देते हैं जो समवर्ती उपचार के लिए अगम्य है, बशर्ते कि एक महत्वपूर्ण चिकित्सीय विंडो का सम्मान किया जाए।
DrugPTM-Bench एक बड़े पैमाने का, क्यूरेटेड बेंचमार्क डेटासेट है जो असंतुलित जैविक परिवेशों में ड्रग-प्रेरित, सेल टाइप-विशिष्ट प्रोटीन पोस्ट-ट्रांसलेशनल संशोधनों को कई आयामों में मानकीकृत करता है ताकि ड्रग मैकेनिज्म ऑफ एक्शन और सिग्नलिंग डायनेमिक्स के सुदृढ़ भविष्य कहनेवाला मॉडलिंग को सक्षम बनाया जा सके।
यह शोध पत्र एक मात्रात्मक गतिशील मॉडल प्रस्तावित करता है जो यह प्रदर्शित करता है कि उच्च-आवृत्ति वाले "NT-जीन्स" को लक्षित करना—जो सामान्य और ट्यूमर जीन नियामक नेटवर्क को जोड़ने वाले द्विदिशीय केंद्रों के रूप में कार्य करते हैं—कैंसर फेनोटाइप के अपसरण मार्गों (escape routes) को न्यूनतम करने और सामान्य ऊतक कार्यों को संरक्षित करते हुए आंशिक कैंसर फेनोटाइप रिवर्सल प्राप्त करने के लिए एक इष्टतम रणनीति प्रदान करता है।
एक कम्प्यूटेशनल मॉडल का उपयोग करते हुए, यह अध्ययन प्रदर्शित करता है कि क्या तपेदिक (टीबी) का पुनरावृत्ति (रिलैप्स) अवशिष्ट प्रतिकृति बनाने वाले बैक्टीरिया द्वारा संचालित होता है या केसियम (caseum) में फंसे गैर-प्रतिकृति बनाने वाले बैक्टीरिया के पुनर्सक्रियन द्वारा, यह इस बात पर बहुत अधिक निर्भर करता है कि उपचार पूरा होने पर रोगियों की उपचार मुक्ति (क्यूर) के लिए जांच की जाती है या नहीं, जो यह सुझाव देता है कि उपचार के बाद की पुनरावृत्ति के लिए बेहतर केसियम प्रवेश क्षमता वाले एंटीबायोटिक्स की आवश्यकता हो सकती है।